Ovariumcarcinoom (OC)
Er is de laatste 14 jaar sinds de "Ovarian Cancer Consensus meeting" in Bergen (Nederland) in 1998 voor wat betreft het beleid bij het gevorderd epitheliaal OC niets veranderd. Upfront maximale "debulking" gevolgd door zes cycli paclitaxel/carboplatine (PC) is het standaardbeleid, waarbij afwijkend hiervan het concept van neoadjuvante chemotherapie (NACT) met interval debulking chirurgie aanvaardbaar is voor diegenen waarbij maximale upfront debulking niet haalbaar is om medische of zuiver technische redenen (1).
De modificatie van het PC-schema door middel van een "dose-dense" gebruik van de paclitaxel (wekelijks in plaats van 3-wekelijks) zoals bestudeerd door Japanse collega's in een gerandomiseerde studie (JGOG#3016; NOVEL trial) (2) is van praktisch belang, maar dient nog door een tweede studie bevestigd te worden. De lange follow-up van de Japanse studie werd dit jaar op ASCO gepresenteerd (abstract#5003). Resultaten waren conform de primaire analyse. Twee jaar gebruik van erlotinib als onderhoudsbehandeling na 6-9 cycli platina-bevattende chemotherapie en geen aanwijzingen voor progressie op dat moment bij hoog-risico patiënten met FIGO stadium I of patiënten met stadia II-IV bleek geen enkel soelaas te geven (LBA#5000) en kan toegevoegd worden aan de lange lijst van negatieve studies in deze setting .
Twee recente studies hebben aangetoond dat het aanvullend gebruik van bevacizumab (Bev) tijdens en na de PC-behandeling de progressievrije overleving (PFS) van de OC-patiënten doet verbeteren, maar niet de totale overleving,hoewel een subset analyse van de patiënten met een hoog risico op progressie in de ICON7 studie dit wel toonde (3, 4). De toevoeging van Bev leidt tot extra bijwerkingen (23% graad 2 hypertensie, 10% graad 3/4 hypertensie en 2,3% graad 3 of meer gastro-intestinale perforaties) en lijkt niet "cost-effective" (5). De discussie over het gebruik van Bev wordt nog gecompliceerder wanneer rekening wordt gehouden met de gegevens over het gebruik hiervan bij patiënten met teruggekeerde ziekte. De OCEANS-studie (een fase-II-studie van gemcitabine/carboplatine ± Bev bij patiëten met platinagevoelige recidieven) toonde vorig jaar op ASCO een toename van 4 maanden in mediane PFS (p < 0,0001) zonder overigens significiante toename in OS (LBA#5007). De AURELIA studie (een gerandomiseerde fase III studie van 3 vormen van chemotherapie ± Bev bij patiënten met platina-refractaire/resistente recidieven) toonde dit jaar een toename van 3,3 maanden in mediane PFS (p < 0.001), hetgeen opmerkelijk is omdat in deze categorie patiënten nooit enige verbetering met welke therapie dan ook is geconstateerd (LBA#5002). Gegevens over OS waren niet voorhanden, maar zullen in 2013 bekend worden. Bijwerkingen waren uiteraard meer frequent in de arm met Bev en het uiteindelijk voordeel voor de patiënt in termen van kwaliteit van leven dient dan ook afgewacht te worden. Het oordeel van de auteurs dat "Bev combined with chemotherapy should be considered a new standard option in platinum-resistant OC" lijkt dan ook nog wat voorbarig.
De OCTAVIA-trial bestudeerde de haalbaarheid van Bev (7,5 mg/kg, d1) plus wekelijks paclitaxel (80 mg/m2) and 3-wekelijks carboplatine (AUC6, d1) gedurende 6 tot 8 cycli, gevolgd door Bev alleen (een maal per 3 weken, in totaal tot aan 17 cycli). De 189 patiënten die in de studie werden opgenomen kregen mediaan 6 cycli chemotherapy (range 1-8) en 17 cycli Bev (range 0-18). Van de 168 patiënten die monotherapie Bev ontvingen kregen 135 dit gedurende een jaar, in 12% werd het eerder gestopt wegens bijwerkingen, in 10% wegens progressie. Geconcludeerd werd dat Bev met het "dose-dense" NOVEL schema haalbaar is en de resultaten vergelijkbaar zijn met die welke in ICON7 werden geconstateerd (abstract#5017).
Ten slotte werd er door collega Oza opnieuw een interessante studie gepresenteerd met olaparib bij patiënten met een platina-gevoelig sereus OC recidief (abstract#5001). De studie is een logische stap in de verdere evaluatie van de rol van PARP inhibitoren bij hooggradige sereuze OCs (HGSOC). Aanvaardbare toxiciteit was reeds eerder gevonden met monotherapie met dit orale middel in fase-I- en -I-studies bij patiënten met OC die een BRCA1/2 kiembaanmutatie hadden (6, 7, 8). Daarnaast bleek in een fase II studie dat er ook activiteit aanwezig was bij HGSOCs (9 ) en tenslotte bleek dat een onderhoudsbehandeling met olaparib de PFS bij patiënten met een platina-gevoelig recidief HGSOC significant deed verbeteren (10 ). In de huidige multicenterstudie werd de effectiviteit van olaparib tijdens 6 x PC (olaparib in een dosering van 200 mg bid en C in PC met een AUC4) en na PC (in een dosering van 400 mg bid) (arm A) vergeleken met 6 x PC zonder olaparib (C in PC met een AUC6) en zonder verdere onderhouds-therapie (arm B) bij patiënten met een platina-gevoelig recidief HGSOC. Met arm A werd een significant betere PFS geconstateerd (HR = 0,51, 95%-BI 0,34, 0,77; p = 0.0012; median= 12,2 versus 9,6 maanden). De OS-gegevens waren nog immatuur. De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de combinatie waren alopecia (74 vs 59%), misselijkheid (69 vs 57%) en vermoeidheid (64 vs 57%) in arm A vs arm B. Tijdens de onderhoudsbehandeling waren misselijkheid (50 vs 6%) en braken (29 vs 7%), zoals te verwachten vaker voorkomend. Verdere studies met PARP remmers lijken dan ook wenselijk.
Samenvattende boodschap
Voor wat betreft het ovariumcarcinoom:
- Cytoreductieve chirurgie vooraf gevolgd door 6 cycli PC is nog steeds standaard therapie
- Dose-dense PC is effectiever dan 3-wekelijks PC in één studie, maar dient bevestigd te worden
- Bevacizumab heeft voordeel zowel in eerste als tweede lijn. OS gegevens zijn nodig om te beoordelen wat de optimale plaats (1e of 2e lijn) en volgorde van toepassing is.
- Gegevens over olaparib bij hoogradige sereuze tumoren zijn veelbelovend, maar verder studie is noodzakelijk
- Vergote I, Trope CG, Amant F, et al. Neoadjuvant Chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: 943-953
- Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331-133.
- Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary Treatment of ovarian cancer. N Engl J med 2011; 365: 2473-2483
- Perren TJ, Swart A<. Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365; 2484-2496
- Cohn DE, Kim KH, Resnick KE, O'Malley DM, Straught JM Jr. At what cost does a potential survival advantage of bevacizumab make sense for the primary Treatment of ovarian cancer? A cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2011; 29: 1247-1251
- Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009; 361: 123-134
- Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol 2010; 28: 2512-2519
- Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 245-251
- Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011; 12: 852-861
- Ledermann J, Harter Ph, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366: 1382-1392
