http://www.oncotherapie.nl/opinie/2552
Geen CA125 meer in de follow-up van het ovariumcarcinoom: is het werkelijk zo eenvoudig?
Het huidige beleid bij patiënten met gevorderde eierstokkanker bestaat uit cytoreductieve chirurgie, waarbij getracht wordt om alle macroscopisch zichtbare tumor te verwijderen, gevolgd door het geven van zes cycli platina-taxaanbevattende combinatiechemotherapie (1). Het overgrote deel van de patiënten komt daarmee in remissie. Daarna komt de patiënt in follow-up, waarbij regelmatig gynaecologisch onderzoek plaatsvindt en bloed wordt afgenomen voor de bepaling van de tumor merkstof CA125 om vroegtijdig een recidief op te sporen. Het nut hiervan is in twijfel getrokken door de uitkomsten van een belangrijke studie die door de Medical Reseach Council (MRC) in het Verenigd Koninkrijk en de European Organization for Reseach and Treatment of Cancer (EORTC) in Europa werden gecoördineerd. Dit heeft tot interessante discussies geleid (2,3).
Vrouwen met epitheliaal ovarium- , tuba- of primair sereus peritoneaalcarcinoom in klinisch complete remissie na eerstelijns platinabevattende chemotherapie en een normale CA125-concentratie in het serum werden voor deze gerandomiseerde studie geregistreerd. De follow-up was voor een ieder gelijk en bestond uit elke 3 maanden een lichamelijk (inclusief gynaecologisch) onderzoek en een CA125 bepaling. Echter, patiënten en artsen werden niet over de CA125-resultaten geinformeerd. Pas bij een CA125 concentratie hoger dan 2x de bovengrens van de normale serumconcentratie werden patiënten gerandomiseerd voor een directe behandeling met chemotherapie (binnen 28 dagen na de gevonden verhoging) of een uitgestelde behandeling, dat wil zeggen bij een klinisch aanwijsbare terugkeer van de ziekte of bij symptomen daarvan. De CA125-resultaten werden direct bekend gemaakt op het moment van randomisatie aan de groep die direct behandeld werd en pas op het moment van het klinisch aanwijsbaar recidief aan de groep met de uitgestelde behandeling. In totaal werden 1442 patiënten geregistreerd en 529 daarvan gerandomiseerd (265 vroeg, 264 uitgesteld). Bij een mediane follow-up van 56.9 maanden vanaf de randomisatie en 370 sterfgevallen (186 in de vroege groep en 184 in de uitgestelde behandelingsgroep) bleek er geen significant verschil in de totale overleving tussen beide groepen (HR 0.98, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0.80-1.20, p=0.85). De mediane overleving vanaf de randomisatie was 25.7 maanden in de direct behandelde groep en 27.1 maanden in de groep met de uitgestelde behandeling. Vrouwen in de "vroege groep" begonnen mediaan 4.8 maanden eerder met chemotherapie dan die in de "uitgestelde groep". Het type chemotherapie dat in tweede lijn gebruikt werd was in beide groepen redelijk vergelijkbaar (hoewel niet volledig hetzelfde), maar in de "vroege groep" kregen méér patiënten uiteindelijk 6 of meer cycli chemotherapie dan patiënten in de "uitgestelde groep" (64% vs 51%). Er waren ook meer patiënten uit de "vroege groep" die een derdelijns chemotherapie startten (67% vs 54% in de uitgestelde groep). Vrouwen in de "vroege groep"begonnen mediaan 4.6 maanden eerder met deze chemotherapie in derde lijn. Een belanrijke observatie was het langer goed blijven van kwaliteit van leven in de "uitgestelde groep", mediaan 9.2 maanden vs 7.2 maanden in de "vroege groep". Een eerste verslechtering in "global health score"of overlijden kwam eerder in de "vroege groep" (mediaan 3.2 maanden vs 5.8 maanden in de "uitgestelde groep"). De auteurs van dit artikel concludeerden 1) dat er geen voordeel bestond in het direct behandelen op basis van een CA125-stijging alleen en 2) dat het nut van het routinematig vervolgen van het CA125 bij ovariumcarcinoompatiënten in complete remissie na (eerstelijns) chemotherapie niet bewezen was.
Wat zijn de consequenties en commentaren?
Strict genomen betekent dit: geen follow-up meer met CA125. Heel consequent geeft collega Rustin in een recente publicatie aan dat CA125 alleen bepaald zou moeten worden wanneer er verdenking is op een recidief of wanneer de patient daarom vraagt (5).
Toch zijn er commentaren op deze studie, en de elementen die daarbij aan de orde zijn gekomen zijn de volgende:
1) OVO5/EORTC 55955 includeerde patiënten in alle stadia (I-IV) van de ziekte, met alle graderingen en alle histologieën, en liet zowel patiënten toe met platina-resistente als platina-gevoelige ziekte.
2) De studie-armen werden niet gestratificeerd voor de hoeveelheid residuele ziekte na de eerste cytoreductieve operatie, een van de meest belangrijke prognostische factoren. Men maakte ook geen onderscheid tussen patiënten met of zonder ascites (6,7).
3) Eerste- en tweedelijnschemotherapie waren niet gestandaardiseerd. In feite werd de behandeling bepaald door de behandelend arts. Een grote variabiliteit werd ook geintroduceerd door het feit dat de studie vele jaren in beslag nam (9 jaar)(8). Ondanks dat de resultaten van ICON4 (combinatie platina-taxaan bevattende chemotherapie superieur aan platina alleen) intussen bekend werden, bleek dat 66% van de patiënten geen paclitaxel toegediend hadden gekregen. Daarnaast bleek 25% van de patiënten de chemotherapie later dan het toegestane 28 dagen interval te hebben gekregen of zelfs nooit behandeld te zijn. Met andere woorden: slechts 25% van de patiënten werd op tijd behandeld met een medicatie die potentieel levensverlengend zou kunnen zijn (7).
4) Indicaties voor secundaire chirurgie waren niet gestandaardiseerd. Deze procedure is met name van belang voor patiënten met een ziektevrij interval van ten minste 12 maanden (9). Slechts 7% van de patiënten onderging een secundaire cytoreductieve operatie in de huidige studie. Fleming et al (10) rapporteerden recent over 74 patiënten die een secundaire cytoreductieve operatie ondergingen, die optimaal was (<0.5 cm) in 41 patiënten en suboptimaal in 33 patiënten. Optimale cytoreductie bleek geassocieerd met een langere ziektevrije overleving (19 vs 12 maanden) en totale overleving (47 vs 23 maanden, p<0.0001). Belangrijk bij deze studie was ook de observatie dat diegenen die een optimale cytoreductie verkregen eerder na het stijgen van de CA125 geopereerd waren. Elke week uitstel na de eerste CA125 -stijging correleerde met een 3% hogere kans op een suboptimale cytoreductie.
Conclusies
Alle bovenstaande commentaren maken een iets voorzichtigere uitspraak noodzakelijk. Het is duidelijk dat er momenteel bij het epitheliaal ovariumcarcinoom nog geen situatie aanwezig is zoals wij die kennen bij trofoblastaire tumoren, waar hCG (een heel specifieke en gevoelige merker) terugkerende ziekte aanduidt en waarbij chemotherapie op dat moment met curatieve intentie kan worden toegepast. Bij het recidief ovariumcarcinoom is combinatiechemotherapie niet curatief maar wel levensverlengend; op dit moment nog voornamelijk met platina-bevatttende combinaties, maar er zijn reeds niet platina-bevattende combinaties beschikbaar die dit ook tonen. Met het verder ontwikkelen van werkzame medicatie worden de kansen op een langere overleving zichtbaarder. Met het wachten op symptomen gaat kostbare tijd verloren, die gebruikt kan worden om nieuwere medicamenteuze therapieën toe te passen, zolang de patiënt in een goede conditie blijft. Daarvoor kan monitoring met CA125 belangrijk zijn. Monitoring kan ook van belang zijn om de kansen op een optimale secundaire cytoreductie te verhogen. Deze monitoring kan besproken en uitgelegd worden aan de patiënt. Het is aan haar om hier wel of niet in mee te gaan.
Ik vind de laatste ESMO Clinical Practice Guidelines 2010 dan ook zeer aanvaardbaar en werkzaam; deze laten ruimte voor individualisering. Er wordt aangegeven dat de CA125-bepaling een adequate methode is om een mogelijk recidief te voorspellen en dat de patiënt geinformeerd moet worden over de mogelijkheden en de beperkingen van CA125 monitoring. Er wordt ook gewezen op het feit dat een reseceerbaar occult macroscopisch recidief door een CA125-stijging gesignaleerd kan worden.
Referenties
- Colombo N, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 Suppl 5: v23-30.
- Rustin GJS. Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer has major implications for treatment outcome and trial performance and should not be routine performed. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 8): viii45-viii48
- Pignata S, Cannella L, Leopardo D, Bruni GS, Facchini G, Pisano C. Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer: in favour of continuing to prescribe CA125 during follow-up. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 8): viii40-viii44
- Rustin GJS, van der Burg MEL, Griffin CL, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OVO5/EORTC 55955): a randomised trial. Lancer 2010; 376: 1155-1163
- Rustin GJS. What surveillance plan should be advised for patients in remission after completion of first-line therapy for advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: S27-S28
- Schwartz PE. Fifth Alon Dembo Memorial Workshop: Case 3. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: S24-26
- Bast RC Jr. Molecular approaches to personalizing management of ovarian cancer. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 8): viii5-viii15
- Morris RT, Monk BJ. Ovarian cancer: relevant therapy, not timing, is paramount. Lancet 2010; 376: 1120-1122
- Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2009; 112: 265-274
- Fleming ND, Cass I, Walsh CS, Karlan BY, Li AJ. CA125 surveillance increases optimal respectability at secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011; 121: 249-252
